复旦大学朱焕章团队发现绿茶提取物可抑制艾滋病毒反弹

近日，复旦大学遗传学重点实验室、基因治疗研究室主任朱焕章教授团队在国际期刊EMBO Reports上在线发表了题为“PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling”的研究论文。该论文报道了新鉴定出的HIV潜伏重要基因PEBP1（或称RKIP），揭示了PEBP1作为在NF-κB信号通路上游的负调控蛋白在HIV潜伏的建立和维持中起着关键作用；证实了绿茶提取物EGCG通过诱导PEBP1而抑制HIV的感染和复制，为HIV潜伏感染与复制的机制提供了新的认识，并为艾滋病功能性治愈提供了潜在的药物干预靶点。其中，包括绿茶提取物EGCG在内的PEBP1激动剂的抗HIV作用已申请国内发明专利。

 在该工作中，杨新毅博士等首先利用CRISPR-Cas9大规模基因敲除技术，在HIV潜伏感染的细胞系中筛选到了与HIV潜伏相关的重要基因PEBP1（或称RKIP），并在多个HIV潜伏感染细胞系和原代CD4+T淋巴细胞潜伏模型上得到证实；PEBP1高表达可与MAPK和IKK信号通路的关键蛋白Raf1、IKK存在相互作用，而PEBP1基因敲除后，并不影响Raf1下游ERK1/2、MEK1/2和RSK以及IKK信号通路中IKKβ、IKBɑ的总蛋白水平，但将显著增加上述蛋白的磷酸化水平，引起MAPK和IKK信号通路的激活，促使NF-κB亚基p65蛋白进入细胞核并与HIV-1 LTR结合，从而激活潜伏HIV-1。

同时，杨新毅博士等发现绿茶提取物EGCG可以在原代CD4+T淋巴细胞中诱导PEBP1高表达，并能抑制HIV-1复制，并在EGCG处理的经抗逆转录病毒治疗的HIV患者CD4+T淋巴细胞中诱导PEBP1的表达，阻滞NF-κB亚基p65蛋白进入细胞核，进而抑制潜伏病毒激活。此外，杨新毅博士等发现IFN-β也可以诱导PEBP1的表达。

上述结果提示，当HIV感染细胞后，人体固有的先天免疫会通过分泌IFN-β来提高PEBP1的表达水平，从而抑制HIV的感染复制，并诱导HIV-1潜伏；绿茶提取物EGCG可抑制HIV-1反弹，有可能成为艾滋病功能性治愈策略——病毒深度潜伏（Deep latency）干预的候选药物。

 近几年来，朱焕章教授研究团队以HIV潜伏分子机制及其干预策略为主要研究方向，先后筛选出近20种抗HIV潜伏的小分子药物。例如：率先报道砷剂有效干预HIV潜伏（Antiviral Res,2013）；首次发现中药甘遂及其分离活性单体EK16A具有干预HIV潜伏和抑制HIV感染的双重功效（Sci Rep.2017；Antiviral Res.2019）。目前，中药甘遂功能性治愈艾滋病已进入临床试验（NCT04503928）。

本论文第一作者系复旦大学生命科学学院博士杨辛毅（现为生命科学学院博士后），朱焕章教授为通讯作者。相关研究得到了国家传染病重大专项课题、国家自然基金NSFC-NIH合作课题和国家自然基金面上课题资助。