胰腺癌发生、发展分子机制可以促进基础科研成果向临床应用的转化,为进一步拓宽胰腺癌的诊疗手段并改善胰腺癌患者的预后有深远意义。胰腺癌是一种消化系统恶性肿瘤,其早期诊断困难,容易复发转移,5年生存率仅约10%。近年来,胰腺癌发病率逐年升高,严重威胁人类的生命健康,被称为“癌中之王”。世界著名男高音歌唱家帕瓦罗蒂、香港著名艺人沈殿霞、苹果公司联合创始人乔布斯等不少名人都因罹患胰腺癌而过世,这让“癌中之王”备受关注。
说到胰腺癌,我们首先需要了解的是胰腺这个器官。胰腺是一个位于人体腹部深处的狭长形腺体,在胃的后方。胰腺具有内、外分泌两种功能:内分泌功能主要是指胰岛细胞分泌胰岛素、胰高血糖素等各种激素;外分泌功能主要是指腺泡细胞分泌胰液,内含胰蛋白酶原、脂肪酶、淀粉酶等。我们通常所说的胰腺癌是指来源于腺管上皮的导管腺癌。目前,常规体检中有可能早期发现胰腺癌的手段主要包括B超、血清肿瘤标志物CA19-9以及肝功能指标。B超可以看到胰腺存在占位突变,进而发现胰腺癌。然而,胰腺前方是胃,而胃是一个空腔脏器,会影响超声波的传播导致胰腺成像不清。因此,一部分胰腺癌患者无法通过B超准确发现胰腺病灶。据估计,大约70%的胰腺癌患者的CA19-9会升高,但是一部分患者由于路易斯(Lewis)抗原表型的问题,CA19-9可能自身就不分泌而一直处于正常范围内。一部分早期胰腺癌患者
由于肿瘤负荷较小,CA19-9也可能轻度上升但仍处于正常水平。CA19-9并非胰腺癌特异性标志物,其他消化道肿瘤、炎症等良性疾病也可能会引起CA19-9升高。一部分患者的肿瘤位于胰腺头部,压迫胆道,可能会造成肝功能的异常,包括胆红素的升高和肝酶的升高,但由于肝脏、胆道的炎症等也会出现类似的情况而不被早期重视。
诸多原因限制了胰腺癌的早期诊断,绝大多数胰腺癌患者发现时已经是晚期,肿瘤局部包绕大动脉或者已经出现远处转移。因此,重视胰腺癌一些非特异性的早期症状非常重要,包括不明原因的消瘦、腰背部疼痛、皮肤和巩膜变黄、大便发白、血糖异常升高等。
胰腺癌发病与许多高危因素有关,包括吸烟、肥胖、糖尿病和慢性胰腺炎等。其中,吸烟与胰腺癌的相关性已经得到了诸多证据证实,可能与香烟中毒素的摄入有关。肥胖与胰腺癌关联被认为是身体内摄入的脂肪太多,并且这些患者平时摄入的脂肪量已经超过了胰腺能够接受的负荷量,增加了胰腺的负担,导致胰腺癌的发生。糖尿病也会增加胰腺癌的风险,糖尿病患者的能量摄入增多,会增加胰岛素的分泌,进而增加胰腺本身的负担,诱导胰腺癌发生。慢性胰腺炎和胰腺的相关性被认为是反复炎症刺激,导致各种突变的发生,进而演变为胰腺癌。近年来,有很多研究阐述微生物与肿瘤的关系。有研究指出,口腔菌群的检查有助于胰腺癌的早期诊断,高丰度的牙周梭杆菌和低丰度的黏液奈瑟菌被认为是诱发胰腺癌的风险因素。
针对胰腺癌发生、发展的研究探索一直在持续,目前公认的诱发胰腺癌的突变基因包括KRAS、P53、SMAD4和CNKN2A/P16。按照胰腺癌发生模型假说,几个基因突变逐步产生,导致了胰腺癌的发生,但也有专家认为该模型不能完全解释胰腺癌的发生、发展机制。其中,KRAS以“不可成药性”闻名,很少有靶向KRAS的药物能在临床试验中取得满意的疗效。KRAS下游RAF和SRC是两种蛋白激酶,可以作为KRAS突变型肿瘤治疗的靶点。大约半数胰腺癌中存在SMAD4突变,拥有不同SMAD4突变的胰腺癌展现不同的生物学行为特征。例如,SMAD4阴性的胰腺癌更容易发生转移,与免疫抑制的微环境相关并具有独特的代谢表型。CDKN2A/P16的丢失导致CDK4/6成为胰腺癌的治疗靶点之一。然而,大多数胰腺癌患者对CDK4/6单克隆抗体没有持久的响应。近期有研究人员设计了一种同时输送CDK4/6抑制剂帕博西尼以及自噬抑制剂羟氯喹靶向CDK4/6和自噬通路的纳米载体,在胰腺癌小鼠模型中取得了较好的疗效。
胰腺癌最新的分子分型研究认为,胰腺癌可以分为鳞状细胞型、胰腺祖细胞型、内外分泌混合型、免疫源型,但胰腺癌与治疗反应和策略的相关性尚无相关研究。胰腺癌本身和绝大部分恶性肿瘤一样,具有快速增殖和侵袭转移等恶性生物学行为。但是,与大多数肿瘤不同,胰腺癌是一个乏血供肿瘤,其微血管密度和完整性降低,导致血流并不丰富,这个也被认为是胰腺癌化疗不敏感的原因之一,化疗药物很难在局部呈现高浓度。抗血管靶向药物对胰腺癌几乎无效也被认为与乏血供的特点有关。同时,乏血供也导致了乏氧微环境,癌细胞在这种环境下得到了筛选,恶性程度会更高。胰腺癌另一个重要特点是富间质,有报道称胰腺癌中间质的比例为70%~90%。这些间质成分与胰腺癌的发生、发展密切相关。胰腺癌和间质成分之间可能存在相互促进作用。同时,间质成分中多数为癌相关成纤维细胞,这些成分导致栅栏效应,也会影响化疗药物弥散和分布。
对可切除胰腺癌,外科手术仍是最重要的治疗方式,可手术切除的胰腺癌患者预后明显优于不可切除的患者。外科手术被认为是潜在治愈胰腺癌的唯一有效方式。因此,胰腺手术的安全性、根治性及有效性一直受到关注。胰瘘是胰腺手术最常见、最致命的并发症。多年来,虽然国内外学者对胰肠吻合方法不断改进,但术后胰瘘的发生率仍然在15%左右。胰腺手术另一个重要变化是微创技术的推广应用。国内外诸多胰腺中心已经逐渐开展机器人辅助手术和腹腔镜下手术,相比开放手术,微创手术在减少术中出血量、围手术期住院时间、伤口并发症以及预防胃排空延迟等方面具有一定优势。胰腺癌自身恶性程度较高,所以对即使行根治性手术的患者,术后仍然需要辅助化疗。对不可切除的胰腺癌患者,化疗是主要的治疗手段,常用药物包括吉西他滨、氟尿嘧啶、白蛋白结合型紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康等。放疗在胰腺癌中的地位尚无明确研究,无论是在局部晚期胰腺癌还是胰腺癌术后的辅助治疗方面使用均相对较少,但对有明显癌痛的患者,可以考虑实施放疗,起到减少疼痛的目的。
作为“癌中之王”,胰腺癌一直吸引着全世界科学家的目光。目前,胰腺癌的热点研究方向包括新辅助治疗、免疫治疗和靶向治疗等,主要集中在胰腺癌治疗模式和治疗药物的探索。在治疗模式上,传统的手术直接切除方式被认为带来的获益有限,一部分患者会考虑优先接受新辅助治疗对胰腺癌降期降级后再行手术根治。虽然到目前为止,仍然没有大型Ⅲ期临床试验验证这类观点,但不少回顾性分析已经提供了证据支持。新辅助治疗在理论上具有诸多优势,不仅可以将部分交界性可切除患者和局部进展型患者转化为手术可切除状态,同时也能够促进肿瘤微环境中免疫细胞的浸润和富集。胰腺癌的药物治疗研究集中在免疫和靶向治疗,尤其是以PD-1和PD-L1为主的免疫治疗药物在多种恶性肿瘤中都显示了良好的治疗效果,其在胰腺癌中的价值和地位仍有待进一步探索。胰腺癌的肿瘤微环境中缺乏肿瘤浸润淋巴细胞,且大多数T细胞处于耗竭状态,是经典的“冷”肿瘤之一。如何提高胰腺癌对免疫治疗的敏感性是胰腺癌研究领域中的一个难点和重点。最近,有研究人员开发了一种新型免疫刺激性的纳米颗粒,能够将肿瘤微环境中的树突状细胞和浸润淋巴细胞的丰度提高10倍以上。日本金泽大学的一项研究表明,联合应用抗PD-1抗体和吉西他滨可以通过提高M1型巨噬细胞活性和Th1型反应增强抗肿瘤免疫原性。胰腺癌的靶向治疗也方兴未艾,针对不同通路和靶点的很多新药都在开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验,相信不久的将来会带来新的突破。
胰腺癌作为目前恶性程度最高的实体瘤,其治疗手段和药物相对缺乏,预后仍然较差。相关的研究探索一直在进行中,但总体而言尚无大的突破。早诊早治对胰腺癌尤其重要。基于胰腺癌恶性生物学行为的分子机制,研发新的免疫靶向药物提高药物疗效,并通过改变其治疗模式形成个体化治疗和精准治疗是未来重要的突破口。
施思,博士,复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科副主任医师,主要从事胰腺肿瘤的外科综合治疗及临床基础转化研究。以第一作者/通信作者(含共同)在外科学、消化病学、肿瘤学等国内外知名期刊发表SCI论文45篇,总影响因子(IF)>300。先后入选上海市科技英才扬帆计划、上海市“医苑新星”青年医学人才资助计划、上海市青年科技启明星计划,主持国家自然科学基金青年项目1项。点击"阅读原文"购买杂志