医疗投资|肿瘤免疫疗法战场的输赢
曹锋，华医资本合伙人，博士，拥有丰富的医药领域知识和医药品牌的管理营销经验，成功管理10个品牌营销，现在主要研究方向集中在国内外新兴医疗技术市场转化。
近年来，众多的中国制药企业已经布局或者开始布局肿瘤免疫药物的研发。摆在面前的问题是，如何成功研发肿瘤免疫药物，更重要的是，准确预测5年后的竞争格局，确保投入研发的肿瘤免疫药物不要陷入红海竞争，以及如何应对将来早期上市的免疫治疗药物专利过期后仿制药大举入侵的局面。
对于肿瘤的免疫治疗，目前研究的热点主要集中在免疫检查点抑制剂（Anti-CTLA-4、Anti-PD-1/PD-L1等）、细胞治疗（CAR-T等）、癌症疫苗等，其中，免疫检查点抑制剂的研发更是热点中的热点。
预计在未来5～10年内，免疫检查点抑制剂仍占主导地位，到2024年，全球肿瘤免疫检查点抑制剂市场将达240亿美元。当然，一些其他形式的免疫疗法也带来了新的希望，包括免疫调节性的小分子、溶瘤病毒等。
相比而言，肿瘤疫苗的研究进展迟缓。目前上市的癌症治疗疫苗主要包括HPV疫苗、前列腺癌疫苗等。2010年获得FDA（美国食品与药品监督管理局）批准的前列腺癌治疗疫苗Provenge曾被誉为史上第一个免疫治疗药物，但因为疗效有限、营销不当和更好的竞争产品的出现而失败。
CAR-T疗法在治疗恶性血液肿瘤中取得的成果是有目共睹的，但对于治疗实体瘤仍然存在瓶颈。
●先期领跑公司继续保持优势
目前，成功上市的PD-1/PD-L1药物中，百时美施贵宝公司的Opdivo和默沙东公司的Keytruda处于领跑地位，罗氏公司的Tecentriq紧跟其后。其中，Opdivo的适应证最广，包括黑色素瘤、NSCLC（非小细胞肺癌）、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤。Keytruda的适应证则为黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞细胞癌。Tecentriq在2016年5月刚刚获得FDA批准用于治疗晚期膀胱癌。
Opdivo在2016年二季度的销售额以8.4亿美元远超Keytruda的3.1亿美元。但是，在百时美施贵宝公司发布了NSCLC一线治疗的III期临床试验结果未能达到主要研究终点后，公司股价随之大跌。该研究结果也显示，晚期初治NSCLC患者在接受PD-1单抗药物治疗前进行PD-L1检测是很有必要的。从未来的趋势讲，这3家公司将继续拓展新适应证，谨慎选择目标患者，并继续保持领跑地位。
●部分靶点药物研发呈相对拥挤状态
除了阿斯利康、辉瑞、诺华、新基等大公司进军肿瘤免疫检查点抑制剂研发外，众多新兴药物公司也纷纷进军这个领域，例如CureTech、Incyte和Newlink Genetics等公司。如右图所示，PD-1/PD-L1药物处于临床阶段和临床前阶段的超过70个，其中较多是“me-too”药物（具有自主知识产权的药物，其药效和同类突破性的药物相当），处于比较拥挤状态。连FDA药品评价和研究中心的肿瘤学产品办公室主任理查德?帕兹杜尔（Richard Pazdur）也在ASCO的采访中指出，肿瘤免疫“me-too”药物将会大爆发。
●联合用药将成为研发趋势
肿瘤免疫治疗药物开发的主要方向之一，就是寻找它们与化疗药物或其他肿瘤免疫药物联合的可能性。
目前，免疫疗法面临的最大问题是如何提高响应率。
多项临床研究数据显示，目前获批上市的两个PD-1抗体，单用在不同的肿瘤适应证中响应率仅20%左右，联用治疗中能再增加10%～15%。在ASCO年会上，大量联用试验让人们看到了喜人成果。例如，CHECKMATE12试验是Yervoy和Opdivo的联用试验，将NSCLC的总响应率从单药的23%提升至47%；PD-L1疗法加MEK抑制剂用于结直肠癌，展现了良好的活性；OX40和CD137的联用试验中，早期的数据显示更加安全。
从目前已获批的4个免疫哨卡抑制剂及2个晚期阶段的肿瘤免疫PD检查点项目来看，有近1 000个相关的试验，其中大部分都在进行中。仅Keytruda一个项目就有包含联用试验在内的近300个相关临床试验。这仅仅是已公布的试验，相信还有一些学术机构发起的试验尚未公布。
●越来越多针对不同靶点新药将进入临床
截至2014年，科学家已经发现了20～35种参与免疫反应的配体和受体，然而，目前只有CTLA-4和PD-1/PD-L1用于临床中。除了上述两个主要的免疫检查点外，各大制药企业同时也将研发目光转向开发新的作用靶点，如TIM3、LAG3、KIR、GITR、VISTA、IDO1、4-1BB、TDO2等。
例如，百时美施贵宝公司的IDO-1在治疗多发性骨髓瘤上已经处于III期临床试验，一个KIR处于II期临床试验；而瑞士佛多斯大学的LAG-3治疗黑色素瘤处于II期临床试验阶段。肿瘤免疫疗法在生物医学肿瘤研究领域的发展欣欣向荣，目前有超过500个抗体和600个肿瘤疫苗在临床开发中。
●国内落后国际临床应用至少5年
就中国市场而言，PD-1/PD-L1抗体药物领域已有多家国外公司先后进入或即将进入临床试验阶段。百时美施贵宝公司已提交4项Opdivo的进口药品临床申请，其中1项已获临床批件（Opdivo已经获得CFDA批准，用于二线治疗非小细胞肺癌）；默沙东公司提交的6项Keytruda的进口药品临床申请均处于在审评状态；罗氏公司提交的6项PD-1和PD-L1进口药品临床申请均处于审评状态；阿斯利康公司提交的1项PD-1进口药品临床申请处于审评状态；诺华公司提交的1项PD-L1进口药品临床申请处于审评状态。
对于PD-1领域，国内企业中，君实生物与恒瑞医药已于2016年初获批开展Ⅰ期临床，百济神州、嘉和生物、誉衡、信达等公司仍处于临床试验申请审评阶段。在PD-L1抗体药物领域，苏州康宁杰瑞公司提交的临床申请处于审评状态。
●国内有远见公司开始布局其他靶点
国内仍有相当数量的企业对PD-1/PD-L1领域虎视眈眈，计划通过自主研发或收购等形式搭上肿瘤免疫治疗的“顺风车”，以期分得一杯羹。根据不完全统计，国内开发PD-1的公司估计有70～120家。
值得一提的是，目前国内公司像亿腾、银河生物、百济神州等也开始布局LAG3、TIM3、OX40、4-1BB等靶点。
●产品存差异，投资需谨慎
对于Opdivo和Keytruda而言，这两个PD1抗体都属于肿瘤免疫的基础疗法，越来越清晰的信号提示两者具有相同的特征，例如可能都需要根据PD-L1表达情况来确定靶向治疗人群。除了Opdivo、Keytruda，以及罗氏的Tecentriq，其他后来者，如duralumab、avelumab等10多个处于临床阶段的PDx药物，它们是否能找到自己的优势？如何才能找到自己的优势，将在市场推广中至关重要。
大部分临床医生都认为，Keytruda和Opdivo具有相似的有效性，只是给药剂量上有细微差别。虽然这些抗体可能只是在抗原表位、亲和力、Fc功能、糖基化等方面略有差异，这些差异均可影响到药物的作用效果。然而，药物作用的差异在临床前很难被预见，而且这些细微的差异很可能被疾病的复杂性抹平，因此需要大量的临床试验和患者才能分出优劣。
面对国内如此多的PD-1/PD-L1研发药物，如果不具有长时间领先优势，即使临床阶段取得成功，如果疗效只是处于平均水平且没有非常突出的营销能力，那么，在市场营销中如何突围，将是一个很大的问题。从投资的角度而言，对于现阶段仍然处于临床前研发的PD-1/PD-L1药物，投资需要谨慎。
●布局其他靶点力争单独成功上市
其他的靶点没有如此的拥挤，对于国内的制药企业来说，与其加入拥挤的“me-too”行列，不如沉下心仔细梳理目前肿瘤免疫靶点，努力争做原创。从投资的角度而言，投资的公司必须具备真正的优势，包括新的模式、全新靶点、全新方式等。同时，在可能的情况下，兼顾和PDx搭档的次要目的。
根据假设，靶向两条或多条通路，包括靶向两种或多种免疫检查点，将是对抗疾病的更有效的方法。例如，可将免疫检查点CTLA-4和PD联用，由于共刺激因子信号通路在功能上并不重叠，因此双重抑制将带来双重的甚至是协同的效果。目前国外正在开展的大量联合临床研究，基本都是基于PDx进行联合，因此，早期布局和PDx联合将具有重要的市场推广价值。
另外，需要仔细研究国外相关药企相关药物的专利保护情况，避免陷于可能的专利纠纷。例如，传统申请的专利一般保护抗体的结构本身，这种情况下很难阻止后来者开发同靶点的抗体药物，所以国际上像PD-1抗体才会发生多达数十家开发的情况。现在越来越多的跨国制药企业申请靶点表位保护专利，前段时间发生的安进和赛诺菲关于PCSK-9点专利诉讼主要是安进起诉赛诺菲侵犯了安进点靶点表位专利。如果表位保护逐步成为主流，那么抗体药物的专利保护就更为森严，后来者挑战难度大大增加，“me-too”药物的筛选成本将大大增加。
需要注意的是，对于投资的药物，仅有新颖性是不够的，还需要转化医学的前期研究以及尽早寻找出如何与基础疗法联用，最好能在临床前就能有所证明。
●布局仿制品是否有价值
Opdivo与keytruda在中国专利到期时间最早在2026年，仿制药在中国上市的时间只能在2026年之后，国内的PD-1抗体药预计上市销售的时间在2021—2023年，有3～5年的窗口期。总体而言，仿制药对于原研药物影响不会太大。
但是，与前几年相比，中国生物药研发能力大幅度提高，对国外生物新药的跟进速度很快，在较短时间内就可以开发出序列与国外产品不一样，而且有自主知识产权的产品，并早于仿制药上市。因此，未来中国生物仿制药空间将越来越小。从政策角度而言，依据《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》，开发仿制药需要与原研药在大多数研发环节进行头对头比较，并进行相似性评价。研发仿制药的费用和风险并不比新药低，因此布局肿瘤免疫药物仿制品不是很有价值。
总之，肿瘤免疫检查点抑制剂仍将在未来5～10年中占有主导地位，但如同所有的高竞争领域一样，肿瘤免疫疗法的战场上有赢家也会有输家，中国制药企业在这一快速变革领域是否能弯道超车，将值得期待。同时，在国内市场，制药企业能否制定出有差异性的研发和营销战略将会左右他们的命运，这对于国内新兴生物制药公司更是至关重要。
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