生命形式的又一次改写：继全基因合成之后，蛋白质分子也开始大改

2019年5月，英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的研究团队成功地为大肠杆菌的完整基因组重编写了遗传密码子，开启了改写生物基因编码的“先河”。这一研究是迄今为止全球最庞大的DNA编码替换研究，实现了合成生物学加合成完整人类基因组的梦想。

就在这一解冻历史代码的振奋消息之后，又一次史上突破的飞跃喜讯传来。2019年6月6日，来自华盛顿大学基因组科学、生物工程、化学工程、计算机科学和物理学教授 David Baker团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）杂志上发表从头合成蛋白质的研究。该研究显示，即使是从未涉及此领域的科学工作者，也可通过Foldit蛋白设计软件，实现蛋白质的全新设计。

在自然界中，大部分的生命都使用64个密码子进行编译蛋白。这64个密码子中，有61个密码子翻译成20种天然氨基酸，供合成蛋白使用；另外3个密码子是蛋白质翻译结束信号。这些氨基酸通过首尾相连，脱水缩合而形成不同长度的多肽链，即不同分子量大小的蛋白质。蛋白质是生命活动的体现者，它的存在赋予这个世界五彩缤纷、千变万化和无穷的未知。

不同蛋白质中所含有的肽链长度不同，肽链中氨基酸的组成和排列顺序也各不相同。每一种肽链在空间卷曲折叠成为特定的三维空间结构，而不是随机走向的松散多肽链。这种三维空间结构通常被称为蛋白质的构象，即蛋白质的结构。蛋白质的生物学功能在很大程度上取决于其空间结构，它只有处于它自己特定的三维空间结构情况下，才能获得它特定的生物活性。三维空间结构稍有破坏，就很可能导致蛋白质生物活性的降低甚至丧失。蛋白质的构象多样性导致了不同的生物学功能。蛋白质结构的研究是蛋白质功能预测及蛋白质设计的基础，因此，预测氨基酸序列的组成和排列顺序有助于了解蛋白质的结构与功能，这也由此将研究人员引入蛋白质分子设计的“海洋”之中。

Foldit是一个实验性的蛋白质折叠电子游戏，它用人类的解谜思维来代替计算机算法中的一部分决策，把确定蛋白质的某一最佳三维形状设计成一个游戏，使得人们在游戏过程中探索蛋白质的结构，实现对生物科学的揭秘。简单来讲，Foldit可以根据参与者提供的一段无结构的氨基酸序列，通过计算机模型设计预测这段蛋白质的特定折叠方式。因不同设计者提供的氨基酸序列是多样的，那么获得的对应蛋白质的折叠方式也是多种的。而这些仅限于某一段蛋白质序列的预测，若想从头设计整个蛋白质还是有巨大的挑战。因为一种新的蛋白结构的设计需要找到在特定结构中最低自由能状态下的氨基酸序列。

Foldit用户界面

David Baker团队为了冲破这道防线，对Foldit游戏重新研究，期间还与不同设计者进行合作交流。在实验之处，David Baker团队发现Foldit使用者设计的都是基于能量而得出的高分蛋白质结构，但这些结构大多数是高度伸展的单一结构，缺少疏水核心。因此，蛋白质是极不稳定的。

对此，David Baker团队对Foldit蛋白设计程序进行了优化。经过反复地尝试与经验的总结，该团队向Foldit补充了新的设计规则。首先，Foldit使用者需在设计的结果中设定疏水残基的最小百分比（比如30%）。其次，Foldit使用者需在二级结构序列中剔除甘氨酸和丙氨酸。最后，Foldit使用者需要在设计的结构中排除相互作用不足的氨基酸残基。将这些规则添加到Foldit之后，使用者获得分数最高的都是紧密的球状蛋白质，特别稳定。研究团队还指出，在自定义合成基因编码设计中，有12个蛋白结构预测均在Foldit使用者的设计构象中。这些蛋白质的序列与任何已知的蛋白质都没有同源性。该团队在大肠杆菌中表达这些蛋白质，并通过金属亲和层析和分子筛色谱法纯化。经色谱和圆二色性分析表明，12种设计中有6种是单体的且折叠在溶液中，其螺旋二级结构与Foldit参与者的模型一致。

优化的Foldit蛋白设计程序

总之，36名Foldit使用者获得的56个成功的设计案例的结构呈现出了多样化，表现出20种不同的蛋白折叠，其中一种是一个全新的蛋白折叠方式，在天然蛋白质中没有被发现过。此外，他们还成功地获得了四个Foldit使用者设计的高分辨率晶体结构。其中，3种X射线晶体结构蛋白质（由其设计者Foldit1、Peak6和Feredog diesel命名）与设计的构造紧密匹配。

Foldit设计玩家设计的高分辨率蛋白质结构

这个结果如此令人惊奇，从头开始的蛋白质设计几乎是几年前不可想象的问题。而如今，Foldit玩家可通过在线电脑游戏准确设计从零开始的蛋白质结构并能精确到预期的形状。此外，蛋白质折叠的多样性也远远超越我们所知。

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