新型冠状病毒及其药物研发，你关心的都在这里
An artist's rendition of the 2019-nCoV virus, (MLBS)
2019年12月初，武汉部分医疗机构出现不明原因肺炎感染患者，感染人数逐渐增多，成为近几年最严重的威胁公共健康的传染病。最初的患者均有华南海鲜市场接触史，而华南海鲜市场上长期存在着“野味”，这很容易让人联想到2003年“SARS”时期的果子狸，以及导致“SARS”的冠状病毒。在依次排除流感、禽流感、SARS病毒后，最终确认病原为一种新型冠状病毒，被世界卫生组织命名为“2019-nCoV”，即2019年新型冠状病毒。截止2020年1月29日，新型冠状病毒流行已确诊感染6081人，死亡133人¹。
1965年，科学家首次分离出感染人的冠状病毒，并由于病毒颗粒呈皇冠状，因此命名为冠状病毒。在随后的几十年间，冠状病毒多次爆发，造成了2003年SARS、2012年MERS两次大流行。除能感染人外，冠状病毒还可以感染猪、牛、猫、犬等多种哺乳动物和多种鸟类。在冠状病毒流行时，这些动物是否能作为中间宿主传播病毒需要引起注意。
冠状病毒是成人普通感冒的主要原因之一，主要靶向人上皮细胞，引起呼吸道感染。一般引起上呼吸道感染，很少波及下呼吸道。然而，本次流行新型冠状病毒感染可发展成肺炎，导致死亡。新型冠状病毒与SARS-CoV有什么区别？如何感染人体并引起疾病？诸多问题有待研究回答。本文将从新型冠状病毒宿主及受体、抗病毒药物研发两方面探讨新型冠状病毒近期研究进展。
根据最新消息，中国疾控中心病毒所从华南海鲜市场585份环境样品中检测到33份阳性样品，提示该病毒来源于该市场销售的野生动物。中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队通过生物信息学比对早期感染者中病毒序列，发现2019-nCoV与SARS-CoV同源性高达79.5%，与早期从蝙蝠中分离得到一株冠状病毒同源性高达96%，提示2019-nCoV的天然宿主仍然为蝙蝠²。南开大学高山团队通过2019-nCoV基因组上的一段回文序列进行溯源分析，结果支持2019-nCov源自中华菊头蝠³。
据悉，华南海鲜市场存在蝙蝠售卖，2019-nCoV由蝙蝠直接传给人还是经由其他中间宿主仍然未知。1月22号发表于《医学病毒学杂志》的一篇论文指出，根据密码子偏好性分析，推测蛇为新型冠状病毒中间宿主⁴。然而，此研究遭到大量质疑。仅根据密码子分析很难推测有效结论，且此前流行的SARS和MERS病毒的天然宿主均为蝙蝠，通过果子狸和骆驼传染给人，即病毒的传递是在哺乳动物之间进行。北京大学朱怀球团队通过比较所有宿主在脊椎动物上的病毒传染模式，发现水貂上冠状病毒的传染性模式更接近新型冠状病毒，推测蝙蝠和水貂可能是新型冠状病毒的两个潜在宿主，其中水貂可能为中间宿主⁵。尽管中间宿主仍未确定，华南海鲜市场检测出的阳性样品分析或许能为新型冠状病毒中间宿主的揭示提供线索。
根据发布的新型冠状病毒序列信息，上海巴斯德研究所郝沛研究员及其合作者发现SARS病毒Spike蛋白上与其受体ACE2结合的5个关键氨基酸，有4个在新型冠状病毒上都发生了改变⁶。尽管如此，分子结构模拟分析提示，新型冠状病毒Spike蛋白整体上还是保持了与ACE2蛋白相结合的构象，结合能力可能有所降低，但仍然可以结合ACE2，从而使病毒感染人的呼吸道上皮细胞。较弱的结合能力一定程度可以解释2019-nCov导致的肺炎程度弱于SARS。中国科学院武汉病毒所石正丽团队的研究则进一步从实验角度证实了2019-nCoV感染人细胞的受体为ACE2²。上海同济大学左为研究团队则利用单细胞RNA测序技术分析ACE2在人体肺脏内表达，揭示ACE2主要表达于肺内一小群II型肺泡上皮细胞（AT2）上⁷。ACE2受体的确定将为2019-nCov药物开发，包括抗体，多肽，小分子抑制剂等打下基础。
新型冠状病毒感染尚无靶向药物，临床上主要利用药物缓解病毒感染导致的病症，并联合激素治疗。随着疫情爆发，各科研单位及医药公司积极开启了抗病毒药物研发工作。
中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所联合揭示了2019-nCov水解酶(Mpro)的高分辨晶体结构图⁸，并在此基础进行药物筛选，发现了30种潜在对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药，包括蛋白酶抑制剂茚地那韦（Indinavir）、洛匹那韦（Lopinavir）、利托那韦（ritonavir）等12种抗HIV药物、2种抗呼吸道合胞病毒药物、1种抗人巨噬病毒药物、1种抗精神分裂症药物、1种免疫抑制剂以及2种其他类药物。这些药物的潜在抗2019-nCov活性需要进行进一步筛选及验证。其中，洛匹那韦/利托那韦片（可力芝）联合利巴韦林治疗在SARS疫情中展现出良好治疗前景。此外，上海公共卫生中心徐建青团队研制出抗病毒喷雾，喷雾对RNA病毒具有抑制作用，而新型冠状病毒作为RNA病毒，对该喷雾敏感。该款喷雾目前用于应急病房职业防护⁹。
遏制传染病的有效武器——抗体及疫苗，也正在积极研发中。复旦大学医学院应天雷团队从实验水平揭示SARS-CoV抗体CE3022可与2019-nCoV 受体结合域（RBD）发生强结合，但CR3022并不会与ACE2在2019-nCoV RBD位点上产竞争性的结合¹º。除科研单位外，多家医药公司，如药明生物、三草叶生物等宣布加快中和性抗体及疫苗的研发工作。
众所周知，药物的研发工作相当漫长。通过目前的隔离政策，新型冠状病毒传播预期会得到有效遏制。这些在研药物或许难以用于本次爆发的疫情，但对于以后冠状病毒的防控将会产生积极作用。
马力，博士毕业于苏州大学与中科院上海巴斯德研究所，从事病毒与宿主相互作用研究。现任职于某公司病毒载体开发高级科学家。
Reference
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